研究内容
ゲノムDNAは「生命の設計図」と言われます。私たちの身体を形づくっている多彩な細胞は、DNAから必要な情報を取り出してRNAやタンパク質などの分子を合成することでそれぞれの機能を発揮しています。細胞が増殖する時にはDNAがコピー（複製）され、分裂したそれぞれの細胞に均等に分配されなければなりません。さらに生殖細胞でコピーされたDNAは、精子や卵子を経て次の世代へと受け継がれていきます。私たちの生命と種を維持する上で、ゲノムDNAを安定に保つことが重要であることは言うまでもありません。
ところが、DNAはさまざまな要因によって傷つきやすいという、重大な弱点を抱えています。主に酸素呼吸の副産物として体内で発生する活性酸素、太陽光に含まれる紫外線、その他環境由来の放射線や化学物質などによる攻撃にさらされ、DNAの化学的な構造変化、すなわち「損傷」が私たちの体内で絶えず発生しています（図１）。このような損傷が起きると、DNAに書き込まれている情報をうまく読み出せなくなって細胞の機能に異常をきたし、場合によっては細胞が死んでしまうこともあります。また損傷が存在するとDNAのコピーに失敗する可能性が高くなり、DNAが保持している情報の書き換え、すなわち「突然変異」が起こりやすくなります。このようなDNA損傷の脅威に対抗する防御機構として、私たちには「DNA修復機構」が備わっているのです。
例えば、皮膚の細胞に紫外線があたると図２に示すようなDNA損傷が発生します。これらの損傷は「ヌクレオチド除去修復」というDNA修復機構によって取り除かれ、これによりDNAは元通りの傷のない状態に戻ることができます。一方、ヒトの遺伝病の一つである色素性乾皮症（XP）の患者は、生まれつきヌクレオチド除去修復がうまく働かず、紫外線によって生じたDNA損傷を治す能力が大きく低下しています。このため、太陽光にさらされると修復できずに残されたDNA損傷が突然変異を引き起こし、その蓄積がやがて皮膚がんの発生につながるのです。XP患者の皮膚がんのリスクは健常人の数千倍も高いと言われており、このことからヌクレオチド除去修復が私たちをがんから護ってくれる「防衛隊」として働いていることがわかります。
私たちの体内にはこの他にもいくつかのDNA修復機構が備わっており、これらが手分けして多彩なDNA損傷の処理にあたっています（図１）。それぞれの修復機構の異常はがんや神経変性、早期老化などのさまざまな症状を伴う病気と関係しており、その発症機序を理解し、診断・治療に応用していく上でDNA修復機構の解明は大変重要な研究テーマです。そして、もし私たちが元々持っているDNA修復能力をもっと高めることができたら、それはがんや老化、神経疾患の予防につながるかも知れません。このような考えから、私たちは以下のようなテーマで研究を進めています。
図１ さまざまなDNA損傷と代表的な修復機構の例
図２ 紫外線によって発生するDNA損傷
DNAに紫外線があたると、ピリミジン塩基（CまたはT）が2個連続して並んでいる場所で特徴的な損傷が発生します。損傷全体の75%程度をCPDが占め、残りのほとんどがピリミジン-ピリミドン (6-4) 光産物であると言われています。ヒトの場合は、いずれの損傷もヌクレオチド除去修復機構によってゲノムDNAから取り除かれます。