研究内容
１．DNA損傷の発生を感知して修復するメカニズム
DNA修復はよく道路や線路の修繕工事に例えられます。DNAが損傷を受けていないか、常に監視する係（タンパク質）がおり、損傷を見つけるとそこに結合して、実際の修復作業を担当する実働部隊を呼び込むのです。1個の細胞に含まれるゲノムDNAは一直線に伸ばすと2メートルにもなる長大なものであり、その全体を絶えず監視しながら、発生したわずかな損傷を見つけ出すのは容易なことではありません。DNA損傷を見つける最初のステップ（損傷の認識）は、修復全体の効率を左右する大変重要なものです。
私たちはXPの原因遺伝子産物の一つであるXPCタンパク質が、ヌクレオチド除去修復で損傷の認識にあたる「監視役」であることを明らかにしました。XPCタンパク質は、紫外線や種々の化学物質によって生じる多彩なDNA損傷を見つけて結合する性質を持っています。このXPCタンパク質の結合が引き金となって他のXPタンパク質を含む20種類以上のタンパク質が損傷部位に呼び込まれ、DNAの2本の鎖のうち損傷を含む方の鎖の2か所に切れ目を入れることにより、短いDNA鎖として損傷を切り出します。その後、取り除かれた部分のDNA鎖が反対側の無傷のDNA鎖を鋳型として合成し直され、元通りのDNAが正確に復元されます（図１）。
XPCタンパク質は、紫外線や発がん物質によって発生するさまざまなDNA損傷を見つけて修復を開始することができますが、個々のDNA損傷はお互いにまったく違った化学構造を持っています。タンパク質は1種類なのに、なぜこのように多彩な損傷に対応できるのでしょうか？ DNAの2本の鎖は、4種類の塩基が決まった組み合わせ（AとT、GとC）でペア（塩基対）をつくることによってお互いに結合しています。この塩基の組み合わせが間違っていたり、損傷によってDNAの構造に歪みが起こると正常にペアをつくれずにフラフラする塩基が現れます。私たちの研究から、XPCタンパク質はこのペアをつくれない塩基を見つけてDNAに結合することがわかりました。つまり損傷自体の構造はどうあれ、塩基対の形成に異常が起こりさえすればXPCはそこに結合して修復を開始することができるのです。ヌクレオチド除去修復が非常に幅広い守備範囲を誇るのは、XPCタンパク質のこのような性質によっています。
一方、XPCタンパク質は単なる塩基の組み合わせの間違い（ミスマッチ）にも結合することができますが、損傷のない所でDNA鎖に切れ目を入れてしまうとDNAの安定性をかえって損なうことになりかねません。実は、ヌクレオチド除去修復にはXPCタンパク質が結合した後、そこに本当に損傷が存在しているかどうかを改めて確認するメカニズムが備わっています。転写因子IIH（TFIIH）複合体の一部であるXPDタンパク質は、DNAの鎖の上を一定方向に移動する性質（ヘリカーゼ活性）を持っています。XPCタンパク質が結合した後でXPDタンパク質がDNA鎖をスキャンし、その進行を妨げるような異常なDNAの化学構造が存在する時にはじめて修復反応が最後まで進むことが、最近の私たちの研究によってわかりました（図２）。これはちょうど、線路の損傷によって列車が立ち往生するのに似ています。このような安全装置が働くことにより、ヌクレオチド除去修復の正確さが保たれているのです。
図１ ヌクレオチド除去修復の反応機構モデル
図２ DNA損傷の存在を確認するメカニズム（動画）
XPCタンパク質がDNAに結合した後、TFIIH複合体とXPAタンパク質が呼び込まれます。TFIIHに含まれるXPDタンパク質がDNA鎖上を一定の方向にスキャンし、その移動が妨げられた時に損傷が存在すると判断されて修復反応が最後まで進行します。DNAの化学構造に異常がない場合にはXPDタンパク質が素通りするため、DNA鎖の切断は起こりません。